El inmueble fue testigo de la quema de la ciudad de Bayamo el 12 de enero de 1869; funcionó como Instituto de Primera y Segunda Enseñanza en la década inicial del siglo XX. El 30 de septiembre de 1968 fue inaugurado el Museo Casa Natal de Carlos Manuel de Céspedes, el cual expone valiosas colecciones del noble patricio, y otras pertenecientes a Ana de Quesada y Candelaria Acosta. Incluye, además, objetos originales de la casa, del incendio de la ciudad y armas usadas por los cubanos en las guerras por la independencia.
En el segundo nivel se exhibe un conjunto variado de muebles usados en Cuba en el siglo XIX, vajillas de loza y cristalería, representativas de las culturas euroasiáticas.